김대중 대통령 집권 이후 16대 국회 비례대표로 정계 입문 했고, 여성부 초대장관을 역임했다. 2003년 참여정부 출범과 함께 환경부 장관을 맡았다. 2006년 3월 15일 이해찬 총리가 사임함에 따라 3월 24일 참여정부의 세 번째 총리에 지명되었다. 2006년 4월 19일 대한민국 국회의 총리임명 동의안이 가결되어 대한민국 최초의 여성 국무총리가 되었다. 2007년 3월 7일 총리직을 사임하였다. 2007년 3~8월 세 차례에 걸쳐 한만호 전 한신건영 대표에게서 불법 정치자금 9억여원을 받은 혐의로 2010년 7월 불구속 기소됐다. 2011년 10월 31일, 1심에서 무죄를 선고받았으나, 다시 검찰이 항소하여 2013년 9월 16일, 2심에서는 징역 2년과 추징금 8억8천여만원을 선고받았다. 2015년 8월 20일 대법원 전원합의체는 9억여원의 불법 정치자금을 받은 혐의로 재판에 넘겨진 한명숙 새정치민주연합 의원에게 징역 2년과 추징금 8억8천만원을 선고한 원심을 확정했다.

불법 정치자금 수수 혐의로 대법원에서 징역형이 확정된 한명숙 전 총리(71)가 “떳떳하고 당당하게 선언한다. 역사와 양심의 법정에서 난 무죄”라고 밝혔다. 한 전 총리는 이날 국회 당 대표 회의실에서 열린 신공안탄압저지대책위원회 회의에 앞서 침통한 표정으로 “역사는 2015년 8월20일을 결백한 사람에게 유죄를 선고한 날로 기억할 것”이라며 이같이 말했다. 한 전 총리는 국회의원직을 잃고, 향후 10년간 선거에 출마할 수 없게 됐다. 앞서 검찰 조사에서 한 전 총리에게 돈을 줬다고 진술했던 한만호 전 한신건영 대표는 법정에서 그런 사실이 없다고 진술을 번복했고, 1심은 무죄를 선고했다. 그러나 2심은 한 전 대표가 검찰 수사 당시 했던 진술의 신빙성을 인정해 유죄로 판단을 뒤집고 징역 2년과 추징금 8억8000만원을 선고했다. 그리고 이날 기소된 지 5년, 사건이 대법원으로 넘어온 지 약 2년 만에 확정 판결이 났다.